Revisión narrativa

Modulación inmune en enfermedades alérgicas asociada al uso de Bifidobacterium en menores de 5 años

Resumen

La incidencia de enfermedades alérgicas en la infancia va en aumento y se ha convertido en una de las principales consultas. Una posible razón es la disbiosis del microbioma intestinal,  relacionada con estados inflamatorios incrementados. Debido a la necesidad de mejorar la calidad de vida, impacto en lo económico y educativo, surgen los probióticos como tratamiento adyuvante, por lo que se pretende identificar la asociación del uso de Bifidobacterium en menores de 5 años con la modulación de la respuesta inmune en enfermedades alérgicas. El microbioma intestinal inicia su desarrollo y maduración desde la gestación, continúa en el nacimiento y termina hasta los 3 años, influenciado por factores maternos, neonatales y ambientales. La disbiosis intestinal generada por estos factores reduce la proporción de bifidobacterias, lo cual se relaciona con estados proinflamatorios. En consecuencia, estudios acerca del uso de Bifidobacterium en niños con enfermedades alérgicas ha evidenciado mejoría de síntomas y calidad de vida. Los probióticos favorecen un microbioma intestinal saludable, asociado a un estado antiinflamatorio, debido a la regulación en el balance celular Th1/Th2/T reguladoras y células asesinas naturales. Esta modulación en la respuesta inmune permite un mejor control de síntomas, calidad de vida y menor incidencia de enfermedades alérgicas en la infancia.

Immune modulation in allergic diseases associated with the use of Bifidobacterium in children under 5 years of age

The incidence of allergic diseases in childhood is increasing and has become one of the main reasons for consultations. One possible cause is dysbiosis of the gut microbiome, related to increased inflammatory states. Due to the need to improve quality of life, and the impact on economic and educational aspects, probiotics have emerged as an adjuvant treatment, hence the aim is to identify the association between the use of Bifidobacterium in children under 5 years old age with the modulation of the immune response in allergic  diseases. The intestinal microbiome begins its development and maturation from gestation, continues at birth and ends at 3 years of age, influenced by maternal, neonatal and environmental factors. The intestinal dysbiosis generated by these factors reduces the proportion of bifidobacteria, which is related to pro-inflammatory states. Consequently, studies on the use of Bifidobacterium in children with allergic diseases have shown improvement of symptoms and quality of life.  Probiotics favor a healthy intestinal microbiome, associated with an anti-inflammatory state, due to the regulation of the Th1 / Th2 / T regulatory, cell balance and natural killer cells. This modulation in the immune response allows better symptoms control, quality of life and a lower incidence of allergic diseases in childhood.

Introducción

La disbiosis del microbioma intestinal está relacionada con alteración de la respuesta inmune adaptativa1 , cuyos cambios generan modificaciones en la tolerancia inmunológica2 , desbalance polarizado hacia Th2, hiperreactividad inmune3 y, por consiguiente, una respuesta inflamatoria aumentada que culmina en el desarrollo de enfermedades alérgicas4 . La prevalencia en la edad pediátrica se ha incrementado en los últimos años.

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), el asma es la enfermedad crónica más frecuente en esta población5 , con una mortalidad anual de aproximadamente 250 000 defunciones que en su mayoría eran evitables6 . El eccema ha triplicado su prevalencia, afectando a 1 de cada 5 niños7 , y la rinitis alérgica se ha vuelto una de las principales causas de consulta en pacientes pediátricos debido al difícil control de síntomas8 . Es necesario mejorar la calidad de vida, disminuir el impacto económico y educativo en torno a las enfermedades alérgicas en los países de mediano y bajos ingresos9 . Los probióticos son microorganismos que al administrarse de forma adecuada pueden crear beneficios10, tales como la modificación de la respuesta inmune11 y la prevencion o mejoría de la disbiosis intestinal, disminuyendo así el riesgo de enfermedades alergicas agudas o crónicas12. Los probióticos más estudiados son: Bacillus spp, Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp., Streptococcus spp., y Propionibacterium spp. Pueden encontrarse en productos alimenticios e influenciar el metabolismo nutricional y la función fisiológica del hospedero13 . Los probióticos se han utilizado como adyuvantes en el manejo de enfermedades alérgicas14. Por tal motivo, se pretende identificar la asociación del uso de Bifidobacterium en menores de 5 años con la modulación de la respuesta inmune en enfermedades alérgicas.

Discusión

Características del microbioma intestinal en menores de 5 años

El microbioma intestinal está compuesto por bacterias, virus, hongos y protozoarios, que contribuyen a la biosíntesis de aminoácidos, vitaminas y metabolitos, que forman parte de sus elementos estructurales15. Su desarrollo inicia en la gestación y perdura durante los primeros 3 años de vida, hasta llegar a un microbioma maduro, semejante al del adulto16; sin embargo, durante este proceso pueden existir cambios influenciados por distintos factores genéticos, como diabetes gestacional, uso de antibióticos, vía del parto, prematurez17 y tipo de alimentación en los primeros años de vida, generando una disbiosis intestinal18 .

La vía del parto es uno de los principales factores asociados a la composición del microbioma neonatal19. El nacimiento por vía vaginal permite el contacto con la flora fecal y vaginal materna, dominada por especies como Lactobacillus, Bifidobacterium y Bacteroides, que mejoran la función inmunológica y reducen la respuesta inflamatoria20. Por cesárea se tiene contacto con la piel materna y microorganismos ambientales21, tales como Enterococcus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus paradanguinis, Klebsiella spp., Enterobacter cloacae y Clostridium perfringens22.

En 2016, Domínguez et al. comprobaron que la exposición controlada a las secreciones vaginales en neonatos nacidos por cesárea genera un cambio en la composición del microbioma durante los primeros meses, enriqueciéndose de Lactobacillus y Bacteroides23. Así mismo, Backhed et al., en 2015, detallaron la composición del microbioma intestinal durante el primer año de vida. Evaluando muestras a 98 madres y sus hijos sanos nacidos por vía vaginal o cesárea, evidenciaron que a partir del cuarto mes de vida la diferencia en el microbioma entre ambas vías del parto fue más heterogénea, hasta progresar a un microbioma maduro similar al del adulto, influenciado por una alimentación basada en lactancia materna24.

En cuanto a la alimentación, si es inadecuada en los primeros 6 meses de vida puede provocar desnutrición en los menores de 2 años y, por lo tanto, una deficiencia en el desarrollo del microbioma intestinal25. Por consiguiente, la alimentación basada en lactancia materna es importante, ya que aporta inmunoglobulinas que ayudan en la maduración del sistema inmune y oligosacáridos que degradan los ácidos grasos de cadena corta, que se relacionan directamente con el número de Bifidobacterium, permitiendo mayor fermentación de oligosacáridos en el colon26.

La introducción de la alimentación complementaria inicia cambios graduales en la composición, diversidad y maduración del microbioma intestinal, aumentando el porcentaje de Bacteroides spp y de Clostridium27 y disminuyendo el de la familia Bifidobacterium. No obstante, este último sigue siendo metabólicamente importante en el microbioma adulto.

El uso de antibióticos a edad temprana disminuye la cantidad de bifidobacterias y aumenta el porcentaje de Enterococcus y gram negativos, con lo cual se incrementa la predisposición a enfermedades metabóli cas, inflamatorias e inmunológicas28.

El desarrollo del microbioma intestinal en la prematurez se divide en 4 fases: la primera por Staphylococcus, seguida por Enterococcus, Enterobactericeae, hasta llegar a la última fase de Bifidobacterium29. Por tanto, los neonatos prematuros son un grupo con alteración del microbioma intestinal que, además de tener un mayor porcentaje de bacterias patógenas, son expuestos por más tiempo aun ambiente hospitalario, a antibióticos y a distinto tipo de alimentación30. Además, poseen un marcado aumento de proteobacterias en comparación con Bifidobacterium y Bacteroides31, que provoca alteraciones en la permeabilidad intestinal, respuesta inmune a vacunas y en el crecimiento, favoreciendo estados proinflamatorios32. Por lo anterior, en prematuros, los probioticos al ser administrados mediante lactancia materna o fórmulas suplementadas, pueden evitar complicaciones o disminuir el riesgo de padecer enterocolitis necrotizante.

La lactancia exclusiva y la educación materna sobre nutrición, higiene y estimulación temprana33 permiten el desarrollo del microbioma intestinal maduro con predominio de bifidobacterias, lo que genera cambios positivos en el desarrollo cognitivo y en el crecimiento infantil34, sobre todo en poblaciones con desnutrición en países en vías de desarrollo o bajos recursos. Así mismo, la presencia de hermanos mayores o mascotas puede contribuir al desarrollo del microbioma intestinal infantil35. La exposición a estos genera un exceso de Clostridium spp, Veillonella, Peptostreptococcaceace y Coprococcus y subespecies de Bifidobacterium en el intestino del lactante36.

Efecto del Bifidobacterium en la respuesta del sistema inmune

Durante los últimos años el uso de probióticos ha ido en aumento. Se ha investigado a profundidad su seguridad y efectos en el sistema inmune. Manzano et al., en 2017, contrastaron distintas cepas de probióticos, incluyendo dos tipos de Bifidobacterium (Bifidobacterium longum subsp. infantis y Bifidobacterium bifidum), además de Lactobacillus helveticus, contra un grupo placebo control. Su reporte indica que el consumo de estos en la infancia es seguro, bien tolerado (p<0,001) y no altera el crecimiento (p<0,05)37.

Wu et al., en 2016, estudiaron a 264 neonatos sanos con 0 a 7 días de vida alimentados con fórmula y determinaron el efecto de la suplementación con Bifidobacterium longum sobre la composición del microbioma intestinal y el desarrollo del sistema inmune. Mediante el análisis de muestras de sangre y heces, evidenciaron que en los primeros 4 meses el grupo con suplementación aumentó significativamente el número de bifidobacterias y la relación bifidobacteria/enterobacteria, a diferencia del grupo control. Además, reportaron un aumento de la secreción de interferón –γ (p=0,004), principal citocina producida por los linfocitos Th1 y opinan que el uso adecuado de bifidobacterias en etapas tempranas podría generar un microbioma saludable en neonatos sin lactancia, así como un adecuado balance entre la respuesta inmune Th1/Th2, reduciendo así el riesgo de enfermedades alérgicas38 .

Por otro lado, De Andrés et al. realizaron un estudio con 202 lactantes de 3-12 meses de edad para demostrar el efecto modulador de los probióticos sobre el sistema inmune comparando la suplementación con 3 cepas distintas de Bifidobacterium y Lactobacillus contra un placebo; al analizar las concentraciones de citoquinas, quimiocinas, factores de crecimiento e inmunoglobulinas en muestras de heces, demostraron que el predominio de Bifidobacterium en el microbioma intestinal, favorecido por la administración de probióticos, aumenta la proporción de IL-10/IL-12, y relacionan su disminución a un estado proinflamatorio (p<0,001)39. En cambio, el grupo placebo ante la falta de suplementación presentó un aumento en TNF-α/IL-10 y generó una respuesta inmune contraria al del grupo control (p<0,001).

Resultados similares fueron descritos en poblaciones con mayor edad en el estudio de Lee et al., en 2017, donde cotejaron la administración diaria de los probióticos Lactobacillus paracasei spp. paracasei (L. paracasei), Bifidobacterium animalis spp. lactis (B. lactis) y Lactobacillus plantarum (L. plantarum), integrados en yogur durante 12 semanas contra un grupo control. Encontraron que la ausencia de suplementación con probióticos favorece un estado proinflamatorio debido al aumento de la actividad de las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés) (p<0,001) y aumento del nivel sérico de IL-12, IFN-γ (p=0,041) e IgG1 (p=0,022) en el grupo control40 .

Así mismo, Chowdhury et al. reportaron que la administración simultánea de probióticos (Bifidobacterium longum y Lentinula edodes micelios) genera una polarización hacia un estado antiinflamatorio al compararse con un placebo, notando un aumento en la actividad de las células T reguladoras (p=0,046)41 .

Además de modular la respuesta inmune global, los probióticos pueden generar cambios en la respuesta inmunológica local de manera directa. Xiao et al., en 2019, realizaron un estudio en lactantes de 3,5-6 meses de edad con buen estado de salud, cuya alimentación se basaba en fórmula en un 80  %. Al inicio mostraron niveles disminuidos de inmunoglobulina A (IgA) intestinal. Al incluir la suplementación con probióticos (Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium bifidum y Lactobacillus helveticus), la concentración de IgA se mantuvo en niveles altos en comparación al grupo control (p<0,0044)42 .

Efectos de la suplementación con Bifidobacterium en el control de enfermedades alérgicas

El uso de probióticos como Bifidobacterium spp. ha ganado importancia en la salud pública como tratamiento coadyuvante en la prevención primaria de enfermedades alérgicas en el paciente pediátrico43, con intervenciones incluso antes del nacimiento.

En 2019, Kim et al. compararon el efecto de Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum, mezcla de ambos probióticos, un placebo control en ratones con rinitis alérgica inducida y demostraron que los tres grupos que utilizaron probióticos presentaron una mejoría significativa de síntomas, menores niveles de IL-4 e IL-5 intranasal y broncoalveolar, así como una disminución de IgE sanguínea y eosinófilos, mastocitos y Th244 .

Dotterud et al., en 2010, presentaron un ensayo clínico controlado con placebo realizado en 415 mujeres embarazadas y encontraron que los recién nacidos que consumieron lactancia de madres tratadas con probióticos tenían una razón de probabilidad menor de presentar dermatitis atópica (OR=0,51) y disminución significativa en la gravedad (p<0,05) en comparación al grupo control45.

Resultados similares fueron obtenidos en el estudio abierto de Enotomo et al., en 2014, realizado con 166 mujeres embarazadas sanas, en el que compararon la suplementación de una mezcla de bifidobacterias contra un grupo control. Se administraron las bifidobacterias a las madres 4 semanas previo a la fecha probable de parto y a los neonatos desde 1 semana posterior al nacimiento hasta los 6 meses de edad. Identificaron que el grupo tratado presentó una prevalencia menor de eccema menor a los 10 meses (p=0,007) y 18 meses (p=0,033)46.

Las intervenciones de prevención primaria también han mostrado beneficios al aplicarse en la infancia tardía. En 2019, Schmidt et al. realizaron un ensayo clínico en 290 niños sanos con edad promedio de 10 meses, comparando el uso por 6 meses de una combinación de lactobacilos y bifidobacterias contra un placebo control. Reportaron que el grupo tratado presentó menor incidencia de eccema (p=0,036) en comparación con grupo control47.

Del Giudice et al. efectuaron un ensayo clínico en 40 niños con rinitis alérgica inducida por polen y asma intermitente por alergia, comparando durante 4 semanas una mezcla de bifidobacterias contra un placebo control. Evaluaron como desenlaces el alivio de la sintomatología nasal y la mejora en la calidad de vida. El grupo tratado presentó mejora significativa de síntomas (p<0,005) y en calidad de vida (p<0,001), mientras que el grupo control presentó empeoramiento en ambos parámetros48 .

Investigaciones en poblaciones con mayor edad muestran efectos similares con el uso de probióticos. En 2021, Anania et al. llevaron a cabo un estudio prospectivo en 250 pacientes de 6-17 años con diagnóstico de rinitis alérgica, comparando el uso por 3 meses consecutivos de una mezcla de bifidobacterias y enterococos contra un placebo control. Se evidenció que el grupo tratado presentó mejora significativa de los síntomas nasales (p=2,2×10-10), una reducción en el uso de antihistamínicos orales (p=<0,001) de y de corticoesteroides tópicos (p=<0,001)49 .

Kang et al., en 2020, realizaron un ensayo clínico en 95 adultos con rinitis alérgica en el que compararon una mezcla de bifidobacterias y lactobacilos contra un placebo control. Los administraron como monoterapia durante 4 semanas e identificaron que al final del manejo el grupo tratado presentó mejora significativa de los síntomas nasales (p=0,029), en el marcador de respuesta inmune (p=0,047) y en las proporciones IL-10/ IL-4 e IL-10/IL-13, p=0,046 y p=0,018, respectivamente50 .

Conclusión

El uso de probióticos favorece un microbioma intestinal saludable, asociado a un estado antiinflamatorio en el organismo, debido a la regulación en el sistema inmune por diferentes vías, principalmente a través del balance celular Th1/Th2/T reguladoras y NK. Esta modulación en la respuesta inmune disminuye la incidencia de enfermedades alérgicas comunes en la infancia, como rinitis alérgica, asma y eccema.

Financiamiento

No hubo fuentes de financiamiento, convenios o posibles conflictos.

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Citación recomendada: Mitjavila Samayoa JA, Henríquez Benítez LE, Valencia Joya MG, García Meléndez ZG. Modulación inmune en enfermedades alérgicas asociada al uso de Bifidobacterium en menores de 5 años. Alerta. 2022;5(1):43-49. DOI: 10.5377/alerta.v5i1.12563

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