Revisión narrativa

Rol de los polifenoles en la prevención y tratamiento del cáncer de mama no metastásico

  • 21 de julio de 2023
  • 16 de julio de 2024
  • 22 de enero de 2025

DOI: 10.5377/alerta.v8i1.19202

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Claudia Marcela Marroquín RivasPor
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Resumen

El cáncer de mama es una de las neoplasias diagnosticadas con mayor frecuencia en las mujeres a nivel mundial y representa la segunda causa de muerte en este grupo poblacional. La prevención primaria es esencial para la detección temprana del cáncer de mama con énfasis en el tamizaje anual para brindar un tratamiento oportuno, basado en un manejo multidisciplinario que incluye las áreas de cirugía, oncología, patología y nutrición. Con el objetivo de estudiar el rol anticarcinogénico de los polifenoles en el cáncer de mama no metastásico, se realizó una búsqueda bibliográfica utilizando las bases de datos Medline, HINARI, ARDI y SciELO. Se seleccionaron, revisaron y analizaron artículos originales en idioma inglés y español de fuentes de tipo primaria y secundaria. Los polifenoles son compuestos provenientes de la dieta que han adquirido importancia en los últimos años por su rol anticarcinogénico en la prevención y tratamiento de cáncer de mama no metastásico. Entre ellos se encuentran la curcumina, el resveratrol, la quercetina, el galato de epigalocatequina y la luteolina. Los polifenoles poseen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anticarcinogénicas. Su introducción como medida de prevención podría disminuir la incidencia del cáncer de mama y, en aquellos casos con diagnóstico confirmado, mejorar el efecto del tratamiento quimioterapéutico.

Breast cancer is one of the most frequently diagnosed neoplasms in women worldwide and represents the second leading cause of death in this population group. Primary prevention is essential for the early detection of breast cancer with emphasis on annual screening to provide timely treatment, based on a multidisciplinary management that includes the areas of surgery, oncology, pathology and nutrition. To study the anticarcinogenic role of polyphenols in non-metastatic breast cancer, a literature search was performed using the Medline, HINARI, ARDI, and SciELO databases. Original articles in English and Spanish from primary and secondary sources were selected, reviewed and analyzed. Polyphenols are dietary compounds that have gained importance in recent years for their anticarcinogenic role in the prevention and treatment of non-metastatic breast cancer. They include curcumin, resveratrol, quercetin, epigallocatechin gallate and luteolin. Polyphenols possess anti-inflammatory, antioxidant and anticarcinogenic properties. Their introduction as a preventive measure could reduce the incidence of breast cancer and, in those cases with a confirmed diagnosis, improve the effect of chemotherapeutic treatment.


Introducción

El cáncer de mama es una de las neoplasias más diagnosticadas en mujeres a nivel mundial;  se  estima  que  aproximadamente  dos  millones de casos fueron diagnosticados en 2020 y que esa cifra seguirá en aumentoi. El tratamiento tiene un abordaje multidisciplinario e integral que incluye cirugía, quimioterapia, radioterapia y nutrición. Sin embargo, se han presentado limitantes  en  el  tratamiento,  como  la  elevada  resistencia a fármacos, el fallo en la respuesta terapéutica, efectos adversos severos y bajo apego al tratamiento, entre otrosii. En los últimos  años,  se  han  investigado  numerosos  compuestos de origen natural que podrían tener un impacto significativo en la prevención y manejo de dicha enfermedad, debido a sus amplios efectos en la salud.

Los polifenoles son  moléculas  presentes  en  los  alimentos  capaces  de  producir  efectos antiinflamatorios, antioxidantes   y  anticarcinogénicosiii. Estos se encuentran en frutas,  verduras  y  semillas,  fácilmente  asequibles  y  consumidos  en  la  dieta  habitual.  Sin  embargo,  se  requieren  más  estudios  prospectivos para determinar sus propiedades anticarcinogénicasiv. La  prevención  primaria  del  cáncer  de  mama consiste en la detección temprana, a través  del  tamizaje  anual  a  partir  de  los  40  años  mediante  la  mamografía,  considerada  el estándar de oro; así también, se debe considerar  la  dieta  rica  en  polifenoles  debido  a  sus   efectos   antiinflamatorios,   antioxidantes y anticarcinogénicos.

Se  llevó  a  cabo  una  revisión  bibliográfica  utilizando  parámetros  de  análisis-crítico  y  selección  adecuada,  tales  como  cumplimiento  de  calidad  y  veracidad  científica,  pertinencia, validez del título, autores, resumen  y  resultados  precisos.  La  búsqueda  se  realizó en bases de datos electrónicas como Medline  mediante  la  plataforma  PubMed,  HINARI, ARDI y SciELO.El análisis se basó en artículos originales y  revisiones  bibliográficas  en  idiomas  español  e  inglés.  En  la  estrategia  de  búsqueda  se  aplicó  el  uso  de  palabras  clave  como:  «Polyphenols», «Breast Cancer» y «Diet», utilizando  los  operadores  booleanos  «AND»  y  «OR».  Esta  revisión  tiene  la  finalidad  de  estudiar el rol anticarcinogénico de los polifenoles en el cáncer de mama no metastásico.

Discusión

Generalidades de los polifenoles y su mecanismo de acción

Los  polifenoles  son  compuestos  naturales  sintetizados   exclusivamente   por   plantas,   responsables  de  sus  cualidades  nutricionales, como la astringencia, el color y el aromav. Se  encuentran  en  una  amplia  variedad  de  grupos alimenticios, entre los que destacan la  quercetina  en  frutas,  verduras  y  cereales;  las flavanonas en cítricos y las isoflavonas en la soya. Entre los alimentos más consumidos están  el  té,  el  café,  el  cacao  y  el  vino  tinto,  los  cuales  son  ricos  en  flavonoides,  principalmente  en  forma  de  catequinas,  epicatequinas y procianidinasvi,vii.

Los   polifenoles   constituyen   un   grupo   heterogéneo  de  metabolitos  secundarios  sintetizados por las vías de pentosa fosfato, shikimato  y  fenilpropanoides.  Pertenecen  a  un amplio grupo de sustancias químicas caracterizadas por tener uno o más anillos aromáticos con dos o más grupos hidroxilo. Estos compuestos se pueden presentar libres, conjugados con azúcares, ácidos y otras biomoléculas, tanto solubles como insolublesviii. Su mecanismo de acción se basa en sus propiedades    antioxidantes.    Según    Cory,    et  al.,  la  «biochemical  scavenger  theory»  sugiere que los polifenoles anulan los radicales libres,  formando  compuestos  químicos  estables.  Además,  hay  evidencia  que  podrían  proteger contra el estrés oxidativo al producir peróxido de hidrógenoix. Se  han  investigado  los  efectos  positivos  de los polifenoles en diversas enfermedades cardiovasculares,  neurodegenerativas,  metabólicas  y  neoplásicas  x,xi.

El  posible  efecto  anticarcinogénico de los polifenoles se relaciona  en  la  disminución  de  la  proliferación  celular  a  altas  dosis  que  se  ha  investigado  como  tratamiento  coadyuvante  en  el  cáncer de mama no metastásicoxii. La  estructura  química  de  los  polifenoles  varía,  y  la  mayoría  se  encuentra  en  formas  de  ésteres,  polímeros  o  glucósidos,  lo  que  determina   su   biodisponibilidad,   es   decir,   la  cantidad  de  metabolitos  activos  circulantes  en  el  plasma  y  los  órganos  diana.  Además,  se  debe  considerar  que  la  concentración  de  polifenoles  en  los  diferentes  alimentos es variablexii. La  biodisponibilidad  de  los  polifenoles  naturales  presentes  en  los  alimentos  depende  del  tipo  de  metabolito  antioxidante  y  la  metabolización  por  microorganismos  del  colon  antes  de  ser  absorbidos.

Los  polifenoles  ofrecen  beneficios  para  la  salud,  como  el  efecto  antioxidante  que  se  produce a nivel de las vías de señalización, la modulación  de  las  vías  oxidativas  y  modificaciones epigenéticasxiii. Entre  los  tipos  de  polifenoles  con  propiedades   beneficiosas   se   encuentran   la   curcumina,  el  resveratrol,  la  quercetina,  la  luteolina  y  el  galato  de  epigalocatequinaxv. La curcumina es un polifenol derivado de la cúrcuma  que  ha  demostrado  propiedades  antibacteriales,  antivirales,  antiinflamatorias  y  anticarcinogénicas.  La  actividad  anticarcinogénica la realiza mediante la apoptosis de células tumorales, inhibiendo el crecimiento tumoral y reduciendo la viabilidad celularxiv.

El resveratrol pertenece al grupo de  los  estilbenos,  se  encuentra  en  uvas,  vino,  frutos  rojos,  maní,  cocoa  y  chocolate  negro.  Se  ha  demostrado  que  posee  propiedades  antiinflamatorias,   actividad   estrogénica   y   antiestrogénica,  así  como  efectos  neuro-protectores,  cardioprotectores,  antioxidantes,  antimicrobianos  y  anticancerígenos.  La  actividad  antiproliferativa  del  resveratrol  se  relaciona  con  la  inhibición  de  la  enzima  ribonucleótido reductasa, que media la síntesis de precursores de ADN, interfiriendo con la  multiplicación  celular.  A  altas  concentraciones, se ha identificado que lleva a la inhibición del crecimiento celular e induce a la autofagia  y  a  la  apoptosis  mediante  la  proteincinasa  activada  por  mitógenos  (MAPK  por sus siglas en inglés), que conecta señales extracelulares con el proceso intracelular que  controla  el  crecimiento,  proliferación,  migración y la apoptosisxv,xvi.

La quercetina, presente en cebollas, manzanas rojas, uvas, espinaca, alcaparras, berro y  cerezas,  ha  demostrado  sus  propiedades  antioxidantes,  antiinflamatorias,  antimicrobianas y anticancerígenas. La actividad anticarcinogénica se basa en la inhibición de la carcinogénesis mediada por radicales libres, mediante la regulación positiva del sistema enzimático y no enzimático, que permite eliminar los radicales libres y reducir el daño al ADN, al detener la división celular en la fase G2/M en células tumoralesxvii,xviii. La luteolina se encuentra en numerosas frutas, verduras y otras plantas comestibles. Se  ha  comprobado  sus  propiedades  antialérgicas,    antiinflamatorias,    antidiabéticas,    neuroprotectoras    y    anticancerígenasxix,xx.

La  actividad  anticarcinogénica  se  basa  en  la  inhibición  de  la  proliferación,  metástasis,  invasión de células tumorales y la angiogénesis mediante la supresión de cinasas, promoción de la apoptosis y disminución de los factores de transcripciónxx. El  galato  de  epigalocatequina,  presente  en el té verde, muestra diversas actividades antiinflamatorias,    antioxidante,    anticarcinogénicas  y  quelantes,  y  elimina  radicales  libres.   La   capacidad   anticarcinogénica   se   basa  en  la  capacidad  de  modular  las  vías  de  señalización  celular,  inhibiendo  la  proliferación  celular,  la  angiogénesis  e  induce  la apoptosis xxi,xxii. El  chocolate  también  posee  concentración  alta  de  flavonoides.  Las  procianidinas  se  encuentran  principalmente  en  el  cacao,  almendras  y  manzanas  verdes.  Han  demostrado  en  estudios  in  vivo  que  aumentan  la  proteína  Bax  con  acción  proapoptótica,  e  inhibe  la  proliferación  de  células  tumorales  induciendo la apoptosis, por activación de la caspasa3 a través de la vía mitocondrialxxiii,xxiv.

Polifenoles en la prevención del cáncer de mama no metastásico

Los polifenoles poseen excelentes propiedades contra radicales libres, son los principales antioxidantes de la dieta, con acciones vasoprotectoras,   vasodilatadoras,   antilipémicas,   antitrombóticas,  antiinflamatorias,  antiapoptóticas  y  antiateroscleróticasxxiv,xxv.

Se  podría  esperar  que  una  combinación  de  estos  mecanismos  contribuya  al  carácter  preventivo  contra el cáncer de mama. Se estima que un consumo diario de 400600 gramos entre frutas y hortalizas se asocia con una menor incidencia de cáncer de mama  por  su  alto  contenido  de  sustancias  fitoquímicas con predominio de polifenoles que pueden modular la expresión génica e inhibir  la  carcinogénesis.  Se  debe  tomar  en  consideración  que  debe  existir  variedad  en  la  dieta,  al  consumir  alimentos  como  manzanas,  uvas,  almendras,  cacao,  zanahorias,  fresas, arándanos azules, café, y otrosxxvi.

Un  estudio  realizado  en  el  2019  reveló  que un consumo alto de isoflavonas (como las  de  la  soya),  en  dosis  aproximadamente  de  10  mg/día  reducen  el  riesgo  de  cáncer  de  mama  en  un  3  %xxvii.  Además,  se  ha  demostrado que los polifenoles actúan a nivel de  las  vías  de  señalización  y  modificación  de las proteínas para evitar la progresión de cáncer  de  mama,  actuando  en  factores  de  transcripción como NFkB, Wnt/B  catenina, receptor gamma activador de proliferadores de peroxisomas (PPARy)xxvii,xxviii. Un estudio publicado en noviembre del 2020,  estableció  mediante  cultivos  celulares,  que  1  μM  de  βcaroteno  es  suficiente  para  disminuir  la  expresión  de  la  proteína  proapoptótica  BLC2  y  PARP,  además  de  reducir  la  proteína  proinflamatoria  y  de  supervivencia  NFkB.  Este  compuesto  tiene  efectos citotóxicos producidos por diversos mecanismos  como  la  disminución  del  estrés oxidativo, la reducción de la actividad y la fosforilación de MAPKs, en especial la proteína cinasa B (AKT)xxix.

Se  ha  investigado  la  importancia  de  incluir  polifenoles  en  la  dieta  para  la  prevención  del  desarrollo  del  cáncer  de  mama.  La  desregulación  de  la  división  celular  es  una  de las características clave de los tumores y las propiedades anticancerígenas de los polifenoles se evidencian principalmente en el bloqueo  de  la  progresión  del  ciclo  celular  en  puntos  de  transición  cruciales,  especialmente la supresión de la fosforilación de las proteínas supresoras de tumoresxxx.

Polifenoles versus tratamiento convencional en el manejo de cáncer de mama

El  tratamiento  convencional  para  el  cáncer  de   mama   incluye   intervenciones   locales   como  la  cirugía  y/o  radioterapia,  y  terapias  sistémicas  ya  sean  ciclos  de  quimioterapia,  terapia  hormonal  y/o  terapias  dirigidas  según  el  casoxxxi.  Sin  embargo,  en  los  últimos  años  se  ha  establecido  que  las  células  tumorales  pueden  ser  resistentes  a  estos  tratamientos  debido  a  la  habilidad  celular  de  eliminar  el  quimioterapéutico,  aumentar  la  producción  de  proteínas  antiapoptóticas  y  modular las vías de señalización implicadas en la carcinogénesisxxxii.

Estudios  tanto  in  vitro  como  in  vivo  han  demostrado  que  la  combinación  de  quimioterapéuticos  con  polifenoles  naturales  aumenta la eficacia del químico, disminuye la resistencia de este y previene el desarrollo de  efectos  adversosxxxiii. Una  revisión  sistemática del 2023 realizada por Torić, et al., demostró  que  la  combinación  de  polifenoles  del aceite de oliva, especialmente el hidroxitirosol, el tirosol y sus derivados oleuropeína, y lapatinib inhibe el crecimiento y proliferación al inducir la vía apoptótica; de la misma forma  aumenta  la  expresión  de  genes  BAX  y SMAC que inducen la apoptosis, mientras que disminuye la expresión del inhibidor de apoptosis BCL2 y del gen SURVIVINxxxiv. Wen, et  al., estudiaron  la  insensibilidad  de  la  doxorrubicina  (DOX)  como  quimioterapéutico  en  cáncer  de  mama,  establecieron  que  la  combinación  de  dicho  fármaco  con  curcumina  aumenta  la  sensibilidad  ya  que  disminuye  la  concentración  inhibitoria  mínima  del  químico  (IC50).

Además,  aumenta  específicamente  la  sensibilidad  en  dos  líneas  celulares  del  cáncer  de  mama:  MCF7 y MDAMB231, a través de la inhibición del gen ABCB4 sin alterar la producción de  proteínas,  conduciendo  a  una  mayor  cantidad  de  doxorrubicina  (DOX)  en  la  célula tumoralxxxv,xxxvi. Otro   estudio   realizado   en   2021   por   Özdemir, et al. demostró que una dosis alta de resveratrol (185 μM) inhibe el crecimiento  tumoral,  la  invasión  y  migración  en  la  línea celular MDAMB231, concluyendo que la combinación de cisplatino con resveratrol aumenta  el  porcentaje  de  apoptosis  permitiendo  usar  menor  cantidad  del  químico  tóxico evitando sus efectos adversosxxxvii,xxxviii.

Además,  el  estudio  realizado  en  el  2021  por Jin, et al., concluyó que la combinación de resveratrol  con  DOX  inhibe  la  proliferación  celular,  suprime  el  crecimiento  celular  tumoral  y  aumenta  la  afluencia  de  quimiotóxico en la célula tumoral sin afectar células epiteliales mamariasxli. Se ha demostrado el uso de la quercetina  en  adición  a  fármacos  quimioterapéuticos contra el cáncer de mama. Safi, et al., establecieron que la quercetina adicionada al tratamiento con docetaxel (DOCE), produce un  sinergismo  que  aumenta  la  apoptosis  mediante  un  mecanismo  donde  aumenta  la expresión de la proteína X asociada a p53 y BCL2xl. Asimismo, Roshanazadeh et al., observaron que en la línea celular MDAMB231 tratada  con  5fluorouracilo  y  quercetina,  se  logró no solo disminuir la viabilidad celular, sino también inhibir la migración celularxli.

Diversos  estudios  han  encontrado  que  la  luteolina  induce  a  la  apoptosis  en  la  línea   celular   MDAMB231   inactivando   la   cascada  de  caspasas  y  poliADPribosa  polimerasa  (PARP)xlii.  Además,  genera  una  regulación  sobre  la  expresión  de  cuatro  genes (AP2B1, APP, GPNMB y DLST ), que están asociados  a  la  resistencia  a  los  fármacos,  macrófagos,  apoptosis  e  inhibición  de  histonas  deacetilasas  (HDAC),  expresadas  en  el cáncer de mamaxliii. Se  ha  demostrado  que  los  efectos  de  galato  de  epigalocatequina  activan  las  caspasas,  que  generan  un  efecto  proapoptóticoxxi;  en  combinación  con  DOCE  y  paclitaxel,  activan  la  caspasa3  y  p53,  y  aumenta  la  expresión  del  gen  supresor  de  tumores,  p53. Este flavonoide inhibe la actividad de la telomerasa, causando la detención del ciclo celular e induciendo a la senescencia en células  cancerosas.

La combinación de EGCG  y cisplatino mejora la apoptosis mediante la regulación positiva de la expresión de Nrf2/HO1.   La   combinación   de   doxorrubicina   con este polifenol mejora la eficacia del tratamiento  al  inhibir  el  crecimiento  tumoral,  la  angiogénesis  y  mejora  la  apoptosis  y  la  necrosis en células de cáncer de mamaxxi,xliv. La  procianidina  (ProB2)  posee  un  alto  efecto antitumoral sin tener efectos tóxicos en células sanas mamarias. Se ha estudiado su  uso  en  combinación  con  el  quimioterapéutico DOCE, que actúa en los microtúbulos de las células cancerosas, deteniendo el ciclo  celular  e  induciendo  la  apoptosis.  Sin  embargo, su uso ha sido limitado por la toxicidad acumulada y por la resistencia celular. Se investigó la combinación de procianidina B2 y DOCE en la línea celular MCF7 demostrando   efectos   antiproliferativos   y   mayor   sensibilidad al quimiotóxicoxlv,xlvi.

Conclusión

Los polifenoles tienen excelentes propiedades  vasoprotectoras,  vasodilatadoras,  antilipémicas,  antitrombóticas,  antiinflamatorias,  antiapoptóticas  y  antiescleróticas.  El  rol  anticarcinogénico  de  los  polifenoles  de  la  alimentación  en  la  prevención  y  tratamiento  del  cáncer  de  mama  no  metastásico  radica  principalmente  en  sus  propiedades  antioxidantes,  que  anulan  radicales  libres,  promueven un estado proapoptótico y forman compuestos químicos estables. Es   importante   considerar   que   la   concentración  es  variable  en  cada  alimento,  es  inexacto  y  dificulta  determinar  la  cantidad  de frutas, verduras y semillas necesarias para alcanzar  la  cantidad  óptima  diaria,  que  es  también  desconocida.

Actualmente,  se  estima que 400600 gramos de diversos alimentos ricos en polifenoles, se relaciona con una menor  incidencia  de  cáncer  de  mama  no  metastásico,  aunque  se  desconoce  la  cantidad mínima necesaria de cada polifenol para generar efectos relevantes en la prevención. Se  ha  evidenciado  la  capacidad  de  los  polifenoles  para  ser  incluidos  en  la  dieta  de  pacientes con cáncer de mama, con el objetivo  de  mejorar  la  sensibilidad  a  los  quimioterapéuticos,  como  la  combinación  de  curcumina  y  lapatinib,  curcumina  y  resveratrol  con doxorrubicina, resveratrol con cisplatino, quercetina con DOCE y 5fluorouracilo, galato de epigalocatequina con DOCE, paclitaxel y  doxorrubicina,  así  como  procianidina  con  DOCE.

Estas combinaciones aumentan la captación  del  fármaco  y  el  proceso  apoptótico,  evitan la resistencia a fármacos y disminuyen los efectos adversos del quimio-terapéutico. El  tratamiento  convencional  para  el  cáncer de mama se basa en cirugía, quimioterapia  y  radioterapia,  según  el  caso.  Sin  embargo,  es  ideal  que  el  tratamiento  sea  integral,  incluyendo  el  ámbito  nutricional,  dado  que  es  crucial  tanto  a  nivel  preventivo  como  de  tratamiento.  Se  conoce  que  el  consumo  de  polifenoles  naturales  en  la  dieta  aumenta  la  eficacia del químico, disminuye la resistencia hacia  los  quimioterapéuticos  y  ayuda  a  prevenir los efectos adversos.

Agradecimiento

A Salvador Avilés por su guía y colaboración durante el desarrollo de la investigación.

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    47. Citación recomendada: Araujo Murcia, H. M., Franco Hernández, R. de L. Ángeles, & Ortiz Tobar, A. S. (2025). Rol de los polifenoles en la prevención y tratamiento del cáncer de mama no metastásico. Alerta, Revista científica Del Instituto Nacional De Salud, 8(1), 96–102. https://doi.org/10.5377/alerta.v8i1.19202

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