Paciente con leishmaniasis cutánea tratada con miltefosina en un área endémica de Brasil

Resumen

Presentación del caso. Se trata de una mujer de 45 años con úlcera en el muslo izquierdo, con forma ovalada, bordes bien definidos y elevados, sin secreción, sin costra, e indolora, que presentó una lesión de 60 días de evolución, que inició como una pápula puntiforme de aumento progresivo en tamaño y profundidad hasta generar una úlcera, después de cuatro semanas de haber realizado un viaje de tres días a un área rural endémica para leishmaniasis tegumentaria americana. Intervención terapéutica. Se confirmó el diagnóstico de leishmaniasis cutánea localizada, en consecuencia, recibió tratamiento ambulatorio con miltefosina de 50 mg por vía oral cada ocho horas por un total de 28 días, acompañado de seguimiento clínico y de laboratorio. Evolución clínica. Se presentaron efectos secundarios leves, entre ellos, las náuseas que cedieron con el tratamiento con ondansetrón y omeprazol, luego presentó hiporexia, que persistió hasta el final del tratamiento. No hubo alteraciones laboratoriales significativas. La paciente fue evaluada periódicamente según las recomendaciones del Ministerio de Salud de Brasil y se observó una mejoría clínica gradual de la lesión, hasta que en la evaluación del día noventa fue determinada la cura clínica.

Abstract

Introducción

La leishmaniasis es una enfermedad tropical desatendida causada por protozoarios intracelulares del género Leishmania. Su ciclo de transmisión es complejo e involucra vectores hematófagos Phlebotomus o Lutzomyia spp. y huéspedes vertebrados que actúan como reservorios. Mundialmente son notificados entre 1,5 y 2 millones de casos nuevos y 70 000 muertes cada añoⁱ. Es endémica en 88 países, de los que 72 son considerados países en vías de desarrollo. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, en 2018 el 94 % de todos los casos nuevos de leishmaniasis fueron notificados en siete países: Brasil, India, Kenia, Somalia, Sudán del Sur, Etiopía y Sudánⁱⁱ.

La forma clínica más común en el continente americano es conocida como leishmaniasis tegumentaria americana (LTA)ⁱⁱⁱ, que a su vez se subdivide en: leishmaniasis cutánea localizada, leishmaniasis cutánea difusa y leishmaniasis mucosa^iv. Las manifestaciones clínicas son variadas y dependientes de la especie de Leishmania involucrada, del tipo y la magnitud de la respuesta inmunológica del huésped. De modo general, se puede afirmar que se trata de una respuesta inmune mediada por linfocitos. Por un lado, una respuesta de tipo Th2 caracterizada por producción de anticuerpos es ineficaz para controlar la infección y está asociada a formas diseminadas con alta parasitemia. Por otro lado, una respuesta tipo Th1 demasiado robusta con niveles muy elevados de interferón-γ y TNF se caracteriza por una baja parasitemia, pero también por abundante daño tisular como se evidencia en la forma mucosa^v. Una respuesta de tipo Th1 moderada es considerada la más adecuada para lidiar con la infección, manifestándose como una enfermedad localizada que posibilita la evolución a la cura^vi.

Existen pocas opciones terapéuticas y las que se encuentran disponibles, presentan problemas como alta toxicidad, altos costos de producción, eficacia limitada, dificultades relacionadas con su vía de administración, y el desarrollo de resistenciaⁱⁱ. El tratamiento de primera línea en Brasil es el antimoniato de meglumina; se ha usado desde la década del 40^vii,viii. Es administrado diariamente por un periodo de 20 días, por vía intravenosa o intramuscular, con la posibilidad de extenderse según la evolución clínica. Se contraindica el uso del fármaco en mujeres embarazadas debido a la teratogenicidad; además, se desaconseja su uso como primera opción en las personas mayores de 50 años, con hipersensibilidad conocida al fármaco y con algunas enfermedades crónicas como cardiopatía, enfermedad renal y hepática. Por otra parte, se han descrito varios efectos adversos, entre ellos, la pancreatitis, la pancitopenia, la neuropatía periférica, la rigidez articular, ciertos síntomas gastrointestinales, la nefrotoxicidadⁱⁱ, y el más grave de ellos, la alteración de la repolarización cardiaca, que se manifiesta como una prolongación del segmento QT, inversión y aplanamiento de la onda T^iv. De igual forma, se ha reportado hasta un 40 % de falla terapéutica^ix.

Existen tratamientos alternativos, entre los principales se mencionan la anfotericina B, isetionato de pentamidina, y más recientemente, la miltefosina^x. Todos estos fueron originalmente desarrollados para el tratamiento de otras enfermedades y fueron reposicionados para el tratamiento de la leishmaniasis, una práctica común en las enfermedades desatendidas^vii.

La miltefosina fue inicialmente desarrollada para el tratamiento del cáncer de mama metastásicoⁱⁱ, aprobada por la Food and Drug Administration en 2014^xi, y se incorporó al sistema de salud de Brasil en el año 2018^xii. Aunque es un teratógeno, este fármaco tiene algunas ventajas en comparación con lo demás, como su vía de administración oral con eficacia equivalente a la de los antimoniales pentavalentes, pero con menor incidencia de efectos adversos^ix. Sin embargo, ocasiona síntomas gastrointestinales y se han reportado casos de hepatotoxicidad y nefrotoxicidadⁱⁱ.

Presentación del caso

Se trata de una mujer de 45 años, maestra, residente de la ciudad de Cuiabá, capital del estado de Mato Grosso en la región centro oeste de Brasil, con antecedentes de histerectomía, dos años previos, debido a miomatosis uterina; recibía tratamiento diario para la hipertensión arterial, con hidroclorotiazida 12,5 mg y olmesartán 20 mg. La paciente negó otras enfermedades crónicas.

La paciente consultó por una úlcera en el muslo izquierdo, de 60 días de evolución. Esta inició como una pápula con aumento progresivo en su tamaño y profundidad, después de cuatro semanas de haber realizado un viaje de tres días al municipio de Chapada dos Guimarães, un área rural del estado de Mato Grosso. De igual forma, dos personas que la acompañaron a ese viaje desarrollaron lesiones similares.

La paciente asistió a una clínica de atención primaria cuando la lesión inició; debido a esto fue tratada con amoxicilina y ácido clavulánico por cinco días, sin notar mejoría, en consecuencia, volvió a consultar, y en esa ocasión recibió tratamiento con cefalexina y aciclovir por siete días; no recordó las dosis de los medicamentos, sin embargo, tampoco notó mejoría. En la tercera consulta se sospechó el diagnóstico de LTA; debido a esto, se refirió al centro de referencia estatal para casos de leishmaniasis de la ciudad de Cuiabá, donde fue atendida luego de seis semanas.

En el examen físico se observó una úlcera ovalada, indolora, con bordes en relieve, bien definidos e hipercrómicos, con fibrina en la base de la lesión, sin secreción purulenta, costra, u otra alteración (Figura 1A).

Se realizó el raspado, el aspirado y la toma de muestra del tejido para la biopsia del borde de la lesión y se enviaron a estudio anatomopatológico, estudio parasitológico directo, cultivo, y estudio molecular de reacción en cadena de la polimerasa; los reportes del cultivo y el estudio de PCR fueron positivos, en el estudio parasitológico directo no se evidenciaron amastigotes; fue considerado negativo. Finalmente, no se tuvo el reporte del estudio anatomopatológico.

Intervención terapéutica

Se decidió el tratamiento ambulatorio con miltefosina, 50 mg cada ocho horas por 28 días y recibió consejería sobre los posibles efectos adversos del medicamento y un plan de seguimiento clínico y de laboratorio. No se ofreció el uso de métodos anticonceptivos por el antecedente de histerectomía.

Evolución clínica

En el primer control la paciente expresó haber tenido náuseas de moderada intensidad; debido a esto, recibió tratamiento diario con ondansetrón 4 mg y omeprazol 20 mg. Así mismo, desde la segunda semana se mantuvo con hiporexia hasta el final del tratamiento. En el tercero y cuarto control se evidenció una mejoría gradual de la úlcera con el crecimiento del tejido de granulación en el lecho de la herida (Figura 1B). Durante este periodo la evaluación del estado nutricional registró una pérdida de 2,5 kg de peso y las pruebas de laboratorio semanales no presentaron rangos fuera de los normales (Tabla 1).

Luego de 63 días del inicio del tratamiento, se evidenció la reepitelización de la úlcera (Figura 1C). Finalmente, en el día 90 la paciente tenía una lesión completamente reepitelizada, sin costra, descamación, infiltrado y lisa a la palpación, en consecuencia, se concluyó la cura clínica (Figura 1D).

Tabla 1

Diagnóstico clínico

Se diagnosticó una leishmaniasis cutánea localizada, basados en la historia clínica, los hallazgos en el examen físico y los resultados de las pruebas de laboratorio.

Discusión

Brasil reportó un total de 13 044 casos nuevos de LTA en el 2022. El estado de Mato Grosso fue el tercer estado con mayor número de casos, con el 9,58 % de casos. El 73,85 % de los casos a nivel nacional fueron del sexo masculino y el grupo etario más afectado fue de entre 20-39 años^xiii. Los trabajadores rurales han sido un grupo particularmente vulnerable para desarrollar leishmaniasis ya que la agricultura, silvicultura, y otras actividades extractivistas aumentan la exposición al vector^xiv.

Se han descrito tres patrones epidemiológicos: el silvestre, que ocurre en áreas de vegetación densa; el ocupacional o de ocio que se ha asociado al turismo y a las industrias extractivistas; y el rural o periurbano, que está relacionado con migraciones hacia áreas rurales en el interior del país^iv. El caso presentado se considera como un caso con patrón epidemiológico ocupacional o de ocio. Sin embargo, las características de la paciente son diferentes a las descritas como perfil epidemiológico típico de la enfermedad, entre ellas, el sexo femenino, el grupo etario menos afectado, su profesión y su lugar de residencia y laboral en el área urbana, aunque se debe tomar en cuenta que la enfermedad puede afectar a cualquier persona.

La determinación de la especie de Leishmania responsable por la infección del caso no fue identificada, ya que ese procedimiento no es parte de la rutina diagnóstica del Hospital Universitario Julio Müller. Sin embargo, la especie principal en la región centro-oeste del país es Leishmania (Viannia) braziliensis, que tiene una distribución amplia en Brasil y América Latina en general^iv.

Las manifestaciones clínicas del caso fueron típicas; el primer signo generalmente es la formación de una pápula en el sitio de picada, seguido de la formación de un nódulo y finalmente una úlcera habitualmente dentro de un periodo de dos a ocho semanas^xv. Las úlceras generalmente tienen forma redonda u ovalada, con bordes bien delimitados y elevados, tienen base eritematosa y son indoloras^iv.

El tratamiento de la paciente fue exitoso, cumpliendo los criterios clínicos de cura establecidos por el Ministerio de Salud de Brasil que son la reepitelización completa de todas las lesiones cutáneas a 90 días, y la desaparición de la costra, la descamación, el infiltrado y el eritema a 180 días de tratamiento^iv. En este caso, todos los criterios fueron cumplidos en un periodo de 90 días. La paciente fue evaluada periódicamente con pruebas de laboratorio, que no identificaron alteraciones significativas durante el periodo de tratamiento. Las náuseas que presentó al inicio del tratamiento, así como la hiporexia son efectos adversos conocidos y frecuentes de la miltefosina^xvi, en consecuencia, puede presentarse pérdida de peso.

Otros fármacos disponibles para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea son el antimoniato de meglumina, la anfotericina B, y el isetionato de pentamidina^x. El antimoniato de meglumina ha sido el tratamiento de primera línea por varias décadas, pero presenta desventajas importantes. El tratamiento se administra generalmente por la vía intravenosa en una dosis entre 10 y 20 mg/kg/día por 20 días, esto, puede dificultar la adherencia al tratamiento^vii. La administración intralesional se utiliza en algunos casos, pero en general se prefiere el tratamiento sistémico^xvii. El fármaco está vinculado a numerosos efectos adversos tales como pancreatitis, pancitopenia, neuropatía periférica, rigidez articular, síntomas gastrointestinales, nefrotoxicidadⁱⁱ y también manifestaciones más graves como prolongación del segmento QT, inversión y aplanamiento de la onda T^iv.

La anfotericina B también se administra diariamente por la vía intravenosa. Se busca llegar a una dosis total de 25-40 mg/kg, la duración total del tratamiento es variable y depende del caso y la tolerancia del paciente al fármaco. Algunos efectos adversos incluyen fiebre, escalofríos, temblores, disnea, rubor, taquicardia, hipotensión, artralgia, mialgias, y riesgo de nefrotoxicidad^iv.

El isetionato de pentamidina se administra por la vía intravenosa en días alternos, administrándose de tres a diez dosis totales dependiendo de la evolución clínica. El tratamiento está asociado a hipoglicemia, hiperglicemia, hipotensión, arritmias, prolongación del intervalo QT, nefrotoxicidad, leucopenia, hepatotoxicidad, pancreatitis y neuropatías^xviii.

En el caso presentado, tratado con miltefosina, se tuvo una cura completa; es probable que las ventajas de este medicamento contribuyeran a una mejor adherencia al tratamiento, como la vía de administración oral, su uso ambulatorio y su perfil de seguridad mayor, con relación a otros fármacos disponibles.

Aspectos éticos

Este informe de caso respeta lo establecido en la declaración de Helsinki y directrices de ética internacionales. Fue respetada la confidencialidad de los datos de la paciente.

Agradecimiento

Al personal del Hospital Universitario Julio Müller y del Núcleo de Medicina Tropical de la Universidad de Brasilia.

Financiamiento

No hubo financiamiento para este trabajo.

Referencias bibliográficas